Breast cancer and molecular medicine Martine J. Piccart ... [et al.] (eds.).

1 Role of Modeling in Pharmacotherapeutics . . . 3
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 The Skipper-Schabel Model and its Relevance . . . . . 4
1.3 Gompertzian Growth and the Norton-Simon
Hypothesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.4 The Impact Of Sequential Chemotherapy . . . . . . . 11
1.5 Dose Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.6 Scheduling: What about Dose Density? . . . . . . . . . 16
1.7 Sequential Therapy and Dose Density
in the Clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.8 Some Cautions Regarding Dose Density . . . . . . . . 20
1.9 Gompertzian Growth is Biologically Driven . . . . . 23
2 PET and Nuclear Medicine Imaging
of the Breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.2 18FDG-PET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3 Primary Breast Cancer Detection . . . . . . . . . . . . . . 32
2.4 Axillary Lymph Nodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.5 Metastatic Disease and Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.6 Locally Advanced Breast Cancer: Response
to Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.7 Prognostic Assessment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.8 Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.9 99mTc-Sestamibi and 99mTc-Tetrofosmin . . . . . . . . . 35
2.10 Dedicated Devices for Nuclear Medicine Breast
Imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.11 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
XII Contents
3 Functional Radiologic Imaging
in Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2 Magnetic Resonance Imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.3 Nuclear Medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.3.1 18F-Fluorodeoxyglucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.3.2 Amino Acid Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.2.1 L-[1-11C]-Methionine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.2.2 L-[1-11C]-Tyrosine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.3 Matrix Metalloproteinase Inhibitor Radiotracer 55
3.3.4 99mTc-rh-Annexin V Uptake as an Indicator
of Apoptosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.4 Monitoring Resistance to Chemotherapy . . . . . . . 55
3.5 Tumor Hypoxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4 Prevention of Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.2 Surgery For Breast Cancer Risk Reduction . . . . . . 63
4.2.1 Prophylactic Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.2.2 Prophylactic Oophorectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.2.3 Selection for Prophylactic Surgery . . . . . . . . . . . . . . 68
4.3 Chemoprevention of Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . 69
4.3.1 Scientific Basis for the Prevention of EstrogenReceptor-Positive Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.3.2 Clinical Prevention of Estrogen-ReceptorPositive Breast Cancer: Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . 70
4.3.2.1 The NSABP P1 Trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.3.2.2 The Royal Marsden Prevention Trial . . . . . . . . . . . . 74
4.3.2.3 The Italian Prevention Trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
4.3.2.4 The IBIS-I Trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
4.3.2.5 Overview of Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
4.3.2.6 Identifying Candidates for Tamoxifen
Chemoprevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
4.3.3 Clinical Prevention of ER-Positive Breast
Cancer: Raloxifene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4.3.4 Clinical Prevention of ER-Positive Cancer:
Aromatase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.4 Prevention of ER-Negative Breast Cancer . . . . . . . 83
4.4.1 Retinoids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
4.4.2 Cyclooxyganase-2 Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.4.3 Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors . . . 85
Contents XIII
4.5 Current Progress and Future Challenges . . . . . . . . 86
5 DCIS: Pathology and Molecular Markers . . . . 99
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
5.2 Histological Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2.1 Ductal Carcinoma In Situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2.2 Intraductal Epithelial Proliferations . . . . . . . . . . . 104
5.3 Genetic Alterations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
5.3.1 Oncogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
5.3.1.1 Amplification of the HER-2 Gene is Frequent
in DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
5.3.1.2 Cyclin D1 Protein Overexpression in the
Precursors of Invasive Breast Cancer . . . . . . . . . . 107
5.3.1.3 C-MYC Gene Amplification: Involved
in the Progression of DCIS to Invasion? . . . . . . . . 107
5.3.2 Tumor Suppressor Genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
5.3.2.1 Inactivation of the p53 Gene in DCIS . . . . . . . . . . 108
5.3.2.2 E-Cadherin Gene Inactivation in LCIS
but not in DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.3.2.3 Other Tumor Suppressor Genes? . . . . . . . . . . . . . . 109
5.3.3 Genetic Alterations Detected by LOH and CGH 110
5.4 A Multistep Model for Breast Carcinogenesis . . . 112
5.5 Discussion and Future Prospects . . . . . . . . . . . . . . 113
6 Ductal Carcinoma In Situ: a Modern
Approach to Patient Management . . . . . . . . . 125
6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
6.2 Treatment Options . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
6.2.1 Local Treatment Options . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
6.2.1.1 Lumpectomy or Wide Excision Alone With
or Without RT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
6.2.1.2 Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
6.2.2 Treatment Options for Hormone-Responsive
DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
6.3 Biomarkers of Disease and Outcome . . . . . . . . . . 128
6.4 Preventing Contralateral Breast Cancer . . . . . . . . 130
6.5 Decision-Making Tools for Treatment
of Ipsilateral DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
6.6 Novel Therapies for Prevention . . . . . . . . . . . . . . . 133
6.7 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
XIV Contents
7 Ductal Carcinoma In Situ:
Systemic Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
7.2 Molecular Characteristics of DCIS . . . . . . . . . . . . 138
7.3 Systemic Treatment of HR-Positive DCIS . . . . . . 141
7.4 Tamoxifen Treatment for DCIS . . . . . . . . . . . . . . . 141
7.4.1 ER status of DCIS in NSABP B-24 . . . . . . . . . . . . . 143
7.4.2 The United Kingdom, Australia, and New
Zealand DCIS Trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
7.5 Aromatase Inhibitors as a Treatment for DCIS . 146
7.6 Treatment of Hormone-Independent DCIS . . . . 148
7.7 Promising Novel Therapies for HormoneIndependent DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
7.7.1 Cyclooxygenase-2 Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
7.7.2 Inhibition of the EGFR Family in DCIS . . . . . . . . 150
7.8 Future Directions In Treating DCIS . . . . . . . . . . . 151
8 Tailored Surgery for Early Breast
Cancer: Surgical Techniques . . . . . . . . . . . . . . . . 161
8.1 Skin-Sparing Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
8.1.2 Anatomical Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
8.1.3 Oncological Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
8.1.4 Technical Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
8.1.4.1 Patient Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
8.1.4.2 Types of Skin-Sparing Mastectomy . . . . . . . . . . . . 165
8.1.4.3 Skin-flap Elevation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
8.1.4.4 Immediate Reconstruction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8.1.4.5 Complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
8.2 Oncoplastic Surgery of the Breast . . . . . . . . . . . . . 172
8.2.1 Local Tissue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
8.2.2 Breast Reshaping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
8.2.3 Distant Flaps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
9 Tailored Surgery for Early Breast
Cancer: Biological Aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
9.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
9.2 Molecular Biology and Behavior of the Cancer
in the Breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Contents XV
9.3 Prediction of Lymph Node Involvement from
the Primary Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
9.4 Predicting Further Lymph Node Involvement
after SLN Biopsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
9.5 Molecular Biology and Tailored Surgery
for the Individual Patient: Conclusion . . . . . . . . . 193
10 Tailored Surgery for Early Breast
Cancer: the Very Young Woman . . . . . . . . . . . . 199
10.1 Incidence and Prevalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
10.2 Risk Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
10.2.1 Family History . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
10.2.2 Genetic Testing for Breast Cancers . . . . . . . . . . . . 200
10.2.3 Endogenous and Exogenous Hormonal
Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
10.2.4 Racial Influence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
10.2.5 Radiation Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
10.3 Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
10.4 Clinical Assessment and Diagnostic Procedure . 203
10.5 Tumor Characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
10.6 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
10.6.1 Breast-Conservation Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
10.6.2 Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
10.6.3 Prophylactic Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
10.7 Local and Distant Recurrence Rates
and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
10.8 Late Effects of Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
10.9 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
11 Tailored Surgery for Older Women
with Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
11.2 The Nature of Breast Cancer in Older Women . . 215
11.3 Burden of Other Illness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
11.4 Early Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
11.5 Treatment of the Axilla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
11.6 Mastectomy as a Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
11.7 The Role of Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
11.8 The Role of Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
11.9 Selection of Local Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
XVI Contents
12 Tailored Radiotherapy for Breast
Cancer Stages I and II: Technical Aspects . . . 235
12.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
12.2 Wide Excision Alone Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
12.3 Studies Addressing the Benefit of a Tumor-Bed
Boost after Whole-Breast RT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
12.4 Tamoxifen as a Substitute for RT After
Lumpectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
12.5 Accelerated, Whole-Breast RT Fractionation
Schedules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
12.6 Accelerated, Partial-Breast Irradiation . . . . . . . . . 239
12.6.1 Catheter-Based Interstitial Brachytherapy . . . . . . 239
12.6.2 MammoSite Balloon Catheter . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
12.6.3 Three-Dimensional Conformal External-Beam
Irradiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
12.7 Three-Dimensional Conformal PBI Technique 243
12.7.1 Simulation and Treatment Planning . . . . . . . . . . . 243
12.7.2 Dose–Volume Constraint Guidelines . . . . . . . . . . 244
12.8 Three-dimensional Treatment Planning
and Intensity-Modulated RT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
12.8.1 Virtual Simulation/3D Treatment Planning . . . . 245
12.8.2 Intensity-Modulated RT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
12.8.2.1 Whole-Breast IMRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
12.8.2.2 Regional Nodal IMRT/Breath-Hold Techniques 249
12.9 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
13 Breast Cancer Management in the
Era of Molecular Medicine: Tailored
Radiotherapy – Clinical and
Biological Aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
13.1 Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
13.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
13.3 Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
13.4 Her2/neu Expression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
13.5 P53 Expression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
13.6 Proliferative Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
13.7 Other Selected Molecular Markers . . . . . . . . . . . . 267
13.8 Genetic Factors and Local-Regional
Management of Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 268
13.9 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Contents XVII
14 Early Breast Cancer (Stage I and II):
Tailored Radiotherapy for Very
Young Women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
14.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
14.2 Age and Locoregional Recurrences . . . . . . . . . . . . 279
14.3 Clinical, Pathological, and Biological Features
Associated with Breast Cancer in Very Young
Patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
14.4 Respective Influence of Young Age and Other
Associated Factors on the Risk of Breast
Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
14.5 Tailoring Radiotherapy in Young Patients . . . . . . 284
14.5.1 Prediction of Radiation Sensitivity
and Curability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
14.5.2 Modulation of Response to Radiotherapy . . . . . . 285
14.5.2.1 Radiation Dosage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
14.5.2.2 Biological Response Modifiers and
Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
14.6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
15 The Elderly and Breast Cancer Radiotherapy 291
15.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
15.2 Effects of Age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
15.2.1 Life Expectancy and Comorbidity . . . . . . . . . . . . . 291
15.2.2 Biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
15.2.3 Psychology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
15.3 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
15.3.1 Breast-Conservation Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
15.4 Newer Techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
15.4.1 Scheduling of Radiation Therapy
and Other Adjuvant Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . 297
15.4.2 Postmastectomy Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . 298
15.5 Palliative Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
15.6 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
16 Early Breast Cancer (Stage I and
Stage II): Tailored Systemic Therapy
for Endocrine-Resistant Breast Cancer . . . . . 309
16.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
16.2 The Use of Molecular Markers to Identify LowRisk Endocrine-Resistant Disease . . . . . . . . . . . . . 309
XVIII Contents
16.2.1 Cellular Markers of Metastatic Potential . . . . . . . 312
16.2.1.1 Tumor Grade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
16.2.1.2 S-Phase Fraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
16.2.1.3 [3H]-Thymidine Labeling Index . . . . . . . . . . . . . . . 313
16.2.2 Molecular Markers of Metastatic Potential . . . . . 314
16.2.2.1 HER-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
16.2.2.2 Cyclin E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
16.2.2.3 Other Cell Cycle Regulators . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
16.2.2.4 Urokinase-Type Plasminogen Activator
and Plasminogen Activator Inhibitor-1 . . . . . . . . 315
16.2.3 Genetic Markers of Metastatic Potential . . . . . . . 315
16.2.3.1 The “Amsterdam” Profile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
16.2.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
16.3 The Use of Molecular Markers
to Select Adjuvant Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . 316
16.3.1 HER-2, Topoisomerase-IIα and Anthracyclines 318
16.3.2 Thymidylate Synthase and 5-Fluorouracil . . . . . . 319
16.3.3 Tubulin Polymorphisms and Taxanes . . . . . . . . . . 319
16.3.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
17 Early Breast Cancer (Stage I and
Stage II): Tailored Systemic Therapy
for Endocrine-Responsive Breast Cancer . . . 327
17.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
17.2 Tailored Endocrine Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
17.2.1 Predictive and Prognostic Factors for Endocrine
Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
17.3 Tailored Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
17.4 Treatment Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
17.5 Future Directions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
18 Tailored Therapy for Breast Cancer
in Very Young Women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
18.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
18.2 Incidence and Prevalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
18.3 Age as a Prognostic Factor in Breast Cancer . . . . 350
18.3.1 Breast Cancer Outcomes by Age: Population
Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
18.3.1.1 The American Experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
18.3.1.2 The European Experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
Contents XIX
18.3.2 Breast Cancer Outcomes by Age: Institutional
Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
18.3.2.1 The American Experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
18.3.2.2 The European Experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
18.3.3 Breast Cancer Outcomes by Age:
Cooperative Group Studies/Tumor Banks . . . . . . 352
18.4 Prognostic Factors in the Young . . . . . . . . . . . . . . . 354
18.4.1 Stage at Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
18.4.2 Tumor Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
18.4.3 Nodal Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
18.4.4 Grade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
18.4.5 HER2-neu (c-erbB-2) Expression . . . . . . . . . . . . . 355
18.4.6 Overexpression of p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
18.4.7 Hormone Receptor Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
18.4.8 S-phase and Ki67 Expression . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
18.4.9 Lymphovascular Invasion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
18.4.10 Novel Prognostics: Gene Expression Profiling . . 356
18.5 Age as an Independent Prognostic Factor . . . . . . 357
18.6 Treatment of Breast Cancer in Young Women . . 359
18.6.1 Consensus Guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
18.6.2 Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
18.6.3 Endocrine Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
18.6.4 Chemoendocrine Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
18.6.5 Radiation Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
18.7 Special Considerations in the Young . . . . . . . . . . . 363
18.7.1 Genetic Predisposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
18.7.2 Quality of Life . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
18.7.3 Premature Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
18.7.4 Breast Cancer Diagnosed during Pregnancy . . . . 365
18.7.5 Breast Cancer and Subsequent Fertility . . . . . . . . 365
18.8 Conclusions and Caveats Regarding Tailored
Therapy in Younger Women . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
19 Tailored Systemic Therapy
for the Elderly Woman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
19.1 Epidemiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
19.2 Tumor Biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
19.4 Life Expectancy for Older Women . . . . . . . . . . . . 376
19.5 Comorbidities- Prevalence and Impact
on Decision Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377
19.6 HER-2/neu Testing in Older Women
with Early Stage Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 379
19.7 Adjuvant Systemic Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
XX Contents
19.7.1 Hormonal Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
19.7.1.1 Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
19.7.1.2 Aromatase Inhibitors: Arimidex, Letrozole,
and Exemestane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
19.7.2 Primary Endocrine Management . . . . . . . . . . . . . . 384
19.7.3 Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
19.7.4 Chemotherapy in Addition to Endocrine
Therapy in the Adjuvant Setting . . . . . . . . . . . . . . . 386
19.8 Neoadjuvant Therapy in Early Stage Disease . . . 388
19.9 Integrating the Data for Older Women into
an Individualized Approach to Adjuvant
Systemic Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
19.10 Older Patients and Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . 393
20 Locoregional Therapy Following
Neoadjuvant Chemotherapy:
an Evolving Paradigm of Treatment
Individualization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
20.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
20.2 Appropriate Tumor Assessment Before, During,
and After Neoadjuvant Chemotherapy and its
Effects on Locoregional Management . . . . . . . . . . 402
20.2.1 Use of Core Needle Biopsy vs Fine-Needle
Aspiration for Initial Diagnosis and Biomarker
Assessment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
20.2.2 Clinical Assessment of the Extent of Primary
Breast Tumor Before, During, and After
Neoadjuvant Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
20.2.3 Identifying the Exact Location of the Tumor Bed
in Cases of Clinical and/or Pathologic Complete
Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
20.2.4 Clinical and Radiologic Assessment of Axillary
Nodal Status Before Neoadjuvant Chemotherapy 406
20.3 Locoregional Therapy Considerations
Following Neoadjuvant Chemotherapy . . . . . . . . 407
20.3.1 Surgical Management of the Primary Breast
Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
20.3.2 Ipsilateral Breast Tumor Recurrence Following
Neoadjuvant Chemotherapy and BreastConserving Surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
20.3.3 Breast Reconstruction after Neoadjuvant
Chemotherapy and Mastectomy . . . . . . . . . . . . . . . 409
20.3.4 Surgical Management of Axillary Nodes . . . . . . . 409
Contents XXI
20.3.5 Issues Regarding Locoregional Radiotherapy
Following Neoadjuvant Chemotherapy
and Surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414
20.4 Future Directions in Locoregional Therapy
after Neoadjuvant Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . 415
21 Medical Therapy of Locally Advanced
Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
21.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
21.2 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
21.3 Prognostic and Predictive Factors . . . . . . . . . . . . . 428
21.4 Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
21.4.1 Local Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
21.4.2 Medical Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
21.5 Inflammatory Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
21.5.1 Therapy for Inflammatory Breast Cancer . . . . . . . 439
21.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440
22 Metastatic Breast Cancer: Tailored
Endocrine Therapy for
Premenopausal Women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
22.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
22.2 Ovarian Ablation for Treatment of Metastatic
Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
22.2.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
22.2.2 Methods of Ovarian Ablation . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
22.2.2.1 Oophorectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
22.2.2.2 Ovarian Irradiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
22.2.2.3 Ovarian Suppression with LHRH Agonists . . . . . 452
22.2.3 Comparison of Methods of Ovarian Ablation . . 453
22.3 Tamoxifen for Treatment of Metastatic Breast
Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
22.3.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
22.3.2 Tamoxifen Withdrawal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
22.4 Tamoxifen Compared to Ovarian Ablation
or Suppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
22.5 Combined Endocrine Therapy
with Ovarian Suppression and Tamoxifen . . . . . . 456
22.6 Aromatase Inhibitors for Treatment
of Metastatic Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
22.6.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
XXII Contents
22.6.2 Combined Endocrine Therapy
with Selective Aromatase Inhibitors and LHRH
Agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
22.7 Sex Steroids for Treatment of Metastatic Breast
Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
22.8 Future Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
22.8.1 Use of HER2/neu Status to Select Therapy . . . . . 459
22.9 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
23 Metastatic Breast Cancer:
Tailored Endocrine Therapy
for Postmenopausal Women . . . . . . . . . . . . . . . 465
23.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465
23.2 Tailored Treatment Approaches
to Endocrine Therapy for Breast Cancer . . . . . . . 465
23.3 Efficacy Issues in Tailored Endocrine Therapy
for Advanced Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
23.4 Selective Estrogen-Receptor Downregulators . . . 469
23.5 High-Dose Estrogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
23.6 The Use of HER2 to Tailor Endocrine Therapy
for Advanced Disease? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
23.7 Combination Therapies with Signal
Transduction Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
23.8 New Technologies to Assess
the Endocrine Therapy Resistance Problem . . . . 472
23.9 Oncotype DX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
23.10 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474
24 Metastatic Breast Cancer: Tailored
Chemotherapy for the Elderly Woman . . . . . 479
24.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
24.2 Clinical Definition of Age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
24.3 Assessment of the Elderly Patient with Cancer . . 481
24.4 Cancer Chemotherapy in the Elderly Patient . . . 484
24.4.1 Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484
24.4.1.1 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484
24.4.1.2 Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
24.4.1.3 Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
24.4.1.4 Excretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
24.4.2 Pharmacodynamics in the Elderly Patient . . . . . . 489
24.4.2.1 Myelotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
Contents XXIII
24.4.2.2 Mucositis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
24.4.2.3 Cardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
24.4.2.4 Neurotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
24.4.3 Chemotherapy Regimens in the Elderly . . . . . . . . 491
24.4.3.1 The Anthracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
24.4.3.2 The Taxanes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493
24.4.3.3 Vinorelbine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494
24.4.3.4 Capecitabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
24.4.3.5 Gemcitabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
24.5 Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
24.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
25 Treatment of Brain Metastases
from Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
25.1 Clinical Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
25.2 Radiosurgery: Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
25.3 Treatment Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508
25.4 Radiobiological and Technical Principles
for Radiation Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510
25.4.1 LINAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510
25.4.2 Gamma Knife Radiosurgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
25.4.3 Proton-Beam Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512
25.5 Toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513
25.6 Institutional Experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
25.6.1 Patient and Brain Metastasis Characteristics . . . . 514
25.6.2 Treatment Characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
25.6.3 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
25.6.3.1 Control of Brain Metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
25.6.3.2 Survival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
25.6.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
25.6.4.1 Local Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
25.6.4.2 Survival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
25.7 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
26 Surgical Management of Breast
Cancer Liver Metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
26.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
26.2 Surgical Management of Breast Cancer Liver
Metastases: Rationale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
26.2.1 Metastases from Breast Cancer are Frequently
Isolated to the Liver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
XXIV Contents
26.2.2 Metastatic Deposits in the Liver may Give Rise
to Further Dissemination to Other Organs . . . . . 526
26.2.3 Cure of Metastatic Breast Cancer
is Unusual Using Chemotherapy Alone . . . . . . . . 526
26.2.4 Liver Metastases are Particularly Resistant
to Most Hormonal and Chemotherapeutic
Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
26.2.5 One Alternative is High-Dose Chemotherapy,
which has Considerable Attendant Morbidity
and Mortality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
26.2.6 Hepatic Resection can be Performed
with Mortality Rates Well Below 2% . . . . . . . . . . . 528
26.2.7 New Models of the Development of Breast
Cancer Metastases Suggest that Achievement of
a Complete Response is Most Critical for LongTerm Control of the Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
26.3 Surgical Management of Breast Cancer Liver
Metastases: Options . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
26.3.1 Resection of Breast Cancer Liver Metastases:
the Concept of “Adjuvant Surgery” . . . . . . . . . . . . 529
26.3.2 Radiofrequency Ablation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
26.4 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
27 Individualization of Bisphosphonate
Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545
27.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545
27.2 Breast-Cancer-Induced Hypercalcemia . . . . . . . . 547
27.3 Metastatic Bone Pain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549
27.4 Prevention of the Complications of Bone
Metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
27.5 Prevention of Bone Metastases . . . . . . . . . . . . . . . . 556
27.6 Prevention of Cancer-Treatment-Induced Bone
Loss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
27.7 Conclusions and Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
28 Breast Cancer Metastases to the Eye . . . . . . . 565
28.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565
28.2 Diagnosis and Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565
28.3 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
Contents XXV
29 Organ-Specific Approaches:
Pain Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
29.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
29.2 Anatomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
29.3 Modulation Within the Dorsal Horn . . . . . . . . . . 571
29.3.1 Antinociceptive Receptors and Ligands . . . . . . . . 572
29.3.2 Pronociceptive Receptors and
Neurotransmitters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
29.3.3 Nociceptin and “Orphan-Like” Opioid
Receptors (ORL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
29.3.4 Protein Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
29.3.5 Nitric Oxide Synthase and Prostaglandins . . . . . . 575
29.3.6 Phospholipase C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
29.3.7 Cholecystokinin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
29.3.8 Neuroplasticity and Gene Response . . . . . . . . . . . 576
29.3.9 Clinical Implications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
29.4 Opioid Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
29.4.1 Opioid Receptor Desensitization and
Internalization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579
29.4.2 Opioid Receptor Intrinsic Efficacy . . . . . . . . . . . . . 580
29.4.3 Opioid Agonists, Partial Agonists, Antagonists,
and Inverse Opioid Agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580
29.4.4 G Proteins and Opioid Receptors . . . . . . . . . . . . . . 581
29.4.5 Regulators of G-Protein Activity Signaling . . . . . 581
29.4.6 Adenylyl Cyclase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
29.4.7 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
29.5 Supraspinal Opioid Responses . . . . . . . . . . . . . . . . 582
29.5.1 Neurotransmitters and Receptors of Descending
Bulbospinal Tracts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
29.5.2 GABA and Bulbospinal Tracts . . . . . . . . . . . . . . . . 583
29.5.3 Facilitation of Pain Through Spinobulbar
Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
29.5.4 Opioid-Facilitated Pain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
29.5.5 Clinical Significance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
29.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
30 Genomic and Molecular
Classification of Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . 595
30.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595
30.2 Microarray technique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 596
30.3 A New Approach to Breast Cancer Classification 598
30.4 Prediction of Metastatic Potential . . . . . . . . . . . . . 604
XXVI Contents
30.5 Classification of Hereditary and Familial Breast
Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
30.6 Gene Expression and Response to Treatment . . . 612
30.7 Concluding Remarks and Perspectives . . . . . . . . . 615
31 Applications of Proteomics
to Clinical Questions in Breast Cancer . . . . . . 623
31.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623
31.2 The Proteomic Pipeline: a Primer on the Process 624
31.3 Proteomics in Signaling Studies of Breast
Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
31.4 Proteomics in Biomarker Discovery . . . . . . . . . . . 631
31.5 Proteomics in the Treatment of Breast Cancer . . 633
31.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636
32 Targeting the HER Family
of Receptors in the Treatment
of Advanced Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . 643
32.1 Targeting the HER Family of Receptors:
Rationale and Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643
32.2 Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
32.2.1 Mechanism of Action/Resistance . . . . . . . . . . . . . . 646
32.2.2 Early and Pivotal Studies with Trastuzumab . . . . 647
32.2.3 Newer Chemotherapy–Trastuzumab
Combination Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
32.2.3.1 Taxanes + Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
32.2.3.2 Vinorelbine + Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652
32.2.3.3 Anthracycline and Trastuzumab-Based
Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
32.2.3.4 Other Trastuzumab-Based ChemotherapyContaining Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654
32.2.3.5 Trastuzumab in Combination with Hormonal
Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655
32.2.4 Present and Future of Trastuzumab . . . . . . . . . . . . 656
32.3 HER Dimerization Inhibitors (HDI):
Pertuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
32.4 Anti-HER Low-Molecular-Weight Tyrosine
Kinase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
32.4.1 Integration of Anti-HER Therapies
with Other Molecular-Targeted Therapies . . . . . . 660
32.4.1.1 Combination of Antireceptor Therapies . . . . . . . . 661
Contents XXVII
32.4.1.2 Combination of Antireceptor Therapy
and Receptor-Downstream Signaling Molecules 662
32.4.1.3 Combination of Antireceptor
Therapy and Agents
Interfering with Other Essential Components
Responsible for the Malignant Phenotype . . . . . . 662
33 Biological Therapies for Metastatic
Breast Cancer: Antiangiogenesis . . . . . . . . . . . 671
33.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671
33.2 Tumor Vasculature During Angiogenesis . . . . . . 671
33.2.1 Endothelial Proliferation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671
33.2.2 Intussusception . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
33.2.3 Endothelial Precursors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
33.2.4 Vessel Co-option . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
33.2.5 Lymphangiogenesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
33.2.6 Vasculogenic Mimicry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
33.3 Angiogenesis and Breast Carcinogenesis . . . . . . . 673
33.3.1 Estrogen Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
33.3.2 Invasive Cancer and Metastases . . . . . . . . . . . . . . . 675
33.4 Angiogenic Molecules as Targets for Cancer
Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
33.4.1 Vascular Targeting and Antiangiogenesis . . . . . . 678
33.4.2 VEGF Antagonism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681
33.4.3 Vascular Targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
33.4.4 Angiopoietins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
33.4.5 Thymidine Phosphorylase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
33.4.6 Novel Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
33.4.7 Cyclooxygenase-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
33.4.8 Other Angiogenic Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
33.4.9 Inhibitory Proteins and Other Natural Products 685
33.4.10 Antibody Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
33.4.11 Gene Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688
33.4.12 Macrophages . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688
33.4.13 Oncogenes and Growth Factors . . . . . . . . . . . . . . . 688
33.4.14 Extracellular Matrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689
33.4.14.1 Collagen Peptidomimetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690
33.4.14.2 Tetracycline Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690
33.4.14.3 Bisphosphonates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690
33.4.15 Hypoxia Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691
33.4.16 Chemotherapy: Conventional Dose
and Metronomic Dosing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692
33.5 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693
XXVIII Contents
34 Breast Cancer Gene Therapy . . . . . . . . . . . . . . . 705
34.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705
34.2 DNA Delivery System in Breast Cancer Gene
Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706
34.2.1 Viral Vectors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706
34.2.1.1 Adenoviral Vectors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706
34.2.1.2 Other Viral Vectors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707
34.2.2 Chemical and Biochemical Vectors . . . . . . . . . . . . 707
34.2.2.1 Cationic Liposomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 708
34.2.2.2 Polycationic Polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709
34.3 Strategies of Breast Cancer Gene Therapy . . . . . . 710
34.3.1 Strategies in Tumor Targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . 710
34.3.1.1 Tumor-Targeting Vectors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 710
34.3.1.2 Tumor-Specific Control Elements . . . . . . . . . . . . . 711
34.3.1.3 Conditionally Replicating Vectors . . . . . . . . . . . . . 712
34.3.2 Strategies in Tumor Suppression . . . . . . . . . . . . . . 713
34.3.2.1 Blocking the Activity of Oncogenes . . . . . . . . . . . 713
34.3.2.2 Restoring the Function of Tumor-Suppressor
Genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716
34.3.2.3 Inducing Apoptosis or Suicide of Tumor Cells . . 717
34.3.2.4 Indirect Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720
34.4 Clinical Trials of Breast Cancer Gene Therapy . . 721
34.4.1 E1A Gene Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721
34.4.2 p53 Gene Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
34.4.3 Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy . . . . . . 725
34.4.4 Genetic Immunotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
34.4.4.1 Dendritic Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
34.4.4.2 Cytokines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726
34.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
35 Innovative Rational-Derived, TargetBased and Cytotoxic Therapies for
Breast Cancer and Other Malignancies . . . . . 741
35.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741
35.2 Proliferative Signal Transduction Elements
as Therapeutic Targets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741
35.3 Targeting the Mitogen-Activated Protein Kinase
Pathway (Ras/Raf/MEK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744
35.3.1 Targeting Ras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744
35.3.2 Targeting MAPK Elements Downstream of Ras 747
35.3.3 Targeting Raf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
35.3.4 Targeting MEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749
35.3.5 Targeting ERK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
Contents XXIX
35.4 Targeting Insulin-Like Growth Factor Signaling 751
35.5 Targeting the PI3K/Akt/PTEN Pathway . . . . . . . . 752
35.6 Targeting mTOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753
35.7 Targeting Regulators of Apoptosis . . . . . . . . . . . . . 757
35.7.1 Targeting the Intrinsic Pathway of Apoptosis . . . 757
35.7.1.1 Targeting Bcl-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
35.7.2 Targeting the Extrinsic Pathway of Apoptosis . . . 760
35.7.2.1 Targeting TRAIL Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760
35.8 Targeting Regulators of Protein Trafficking . . . . . 761
35.8.1 Targeting the Heat-Shock Protein Complex . . . . 761
35.8.2 Targeting the Ubiquitin-Proteasome Protein
Degradation Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762
35.9 Targeting Epigenetic DNA Modifications . . . . . . 763
35.9.1 Targeting HDAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 764
35.10 Novel Cytotoxic Compounds . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
35.10.1 Ecteinascidin-743 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
35.10.2 TLK-286 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
35.10.3 Antimicrotubule Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
35.11 Targeting Mitotic Kinesins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
36 Mechanisms of Breast Cancer
Resistance to Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . 783
36.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
36.2 Mechanisms to Decrease Drug Uptake . . . . . . . . . 785
36.3 Mechanisms to Increase Drug Extrusion . . . . . . . 787
36.4 Mechanisms of Drug Inactivation Through
Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791
36.5 Modification of Drug Target or of Dependence
on Drug Target . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792
36.6 Modification of Cell-Cycle Checkpoint Control
and Apoptosis Mediators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792
36.7 Repair of DNA Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 794
36.8 Impact of the Extracellular Environment . . . . . . . 796
36.9 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796
37 Mechanisms of Resistance
to Hormone Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
37.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
37.2 Receptor Structure and Function . . . . . . . . . . . . . . 805
37.3 ERα, ERβ, and Prediction of Response
to Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
XXX Contents
37.4 Mechanisms of Resistance to Hormonal
Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
37.4.1 Proliferation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
37.4.2 Apoptosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
37.4.3 ER Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
37.4.4 Growth Factor Crosstalk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
37.4.5 Signal Transduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
37.4.6 Membrane-Initiated Steroid Signaling . . . . . . . . . 812
37.4.7 PRs A and B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
37.5 Future Directions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814
37.6 Acknowledgements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
38 Novel Signaling Pathways in Breast Cancer 823
38.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823
38.2 Novel Insights into the ErbB Family of RTKs . . . 823
38.2.1 Overview of the ErbB Signaling Pathway . . . . . . . 823
38.2.2 Akt Promotes Tumor Survival . . . . . . . . . . . . . . . . 825
38.2.2.1 Keeping p21Cip1/WAF1 out of the Nucleus . . . . . . . . . 825
38.2.2.2 Restricting p27Kip1 in the Cytoplasm . . . . . . . . . . . 827
38.2.2.3 Enhancing MDM2-mediated p53 Degradation . 827
38.2.3 Novel Nuclear RTK Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . 828
38.2.3.1 RTKs in the Nucleus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 828
38.2.3.2 Nuclear EGFR as a Transcription Factor . . . . . . . 828
38.3 Novel Insights into the ER Pathway . . . . . . . . . . . . 829
38.3.1 Overview of the ER Signaling Pathway . . . . . . . . . 829
38.3.2 Nuclear/Genomic ER Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . 829
38.3.3 Nonnuclear/Nongenomic ER Pathway . . . . . . . . . 831
38.3.3.1 Crosstalk with the ErbB Pathway . . . . . . . . . . . . . . 831
38.3.3.2 Crosstalk with the IGF Pathway . . . . . . . . . . . . . . . 832
38.3.4 Metastasis in ER-negative Tumors . . . . . . . . . . . . . 833
38.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835
39 Mechanisms of Apoptosis Resistance
In Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
39.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
39.2 Apoptosis Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 842
39.3 Apoptosis Effectors and Regulators
in Human Normal and Breast Cancer Tissues . . 845
39.3.1 Cell Death Receptors and Ligands . . . . . . . . . . . . . 845
39.3.2 BCL-2 Family Proteins in Regulating Apoptosis
in Breast Cancer Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 846
Contents XXXI
39.3.3 Caspase Activity in Breast Cancers . . . . . . . . . . . . 847
39.3.4 IAP Family Proteins in Breast Cancer . . . . . . . . . . 848
39.3.5 Apoptosis Regulators in Breast Cancer . . . . . . . . . 848
39.3.5.1 The p53 Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848
39.3.5.2 The PI3K/AKT/PTEN Pathway . . . . . . . . . . . . . . . 849
39.3.6 Molecular Targets in the Apoptotic Pathway
for Treatment of Apoptosis-Resistant Breast
Cancers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 850
40 Breast Cancer and Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . 863
40.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
40.2 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
40.3 Pathological Characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . 864
40.4 Staging Investigations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
40.5 Treatment Options . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
40.5.1 Surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
40.5.2 Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
40.5.3 Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
40.5.3.1 Maternal Effects of Chemotherapy . . . . . . . . . . . . 867
40.5.3.2 Fetal Effects of Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . 867
40.5.4 Endocrine Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 870
40.5.5 Bisphosphonates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 870
40.6 Termination of Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871
40.7 Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871
40.8 Pregnancy After Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 872
40.9 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873
41 Hormone Replacement Therapy
After Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
41.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
41.2 HRT in Healthy Women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 880
41.2.1 Menopausal Physiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 880
41.2.2 ERT/HRT in the Treatment of Menopausal
Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881
41.2.3 Long-Term Effects of ERT/HRT . . . . . . . . . . . . . . . 881
41.2.3.1 Osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881
41.2.3.2 Cardiovascular Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881
41.2.3.3 Alzheimer’s Disease and Cognitive Function . . . 883
41.3.2.4 Colon Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
41.2.3.5 Ovarian Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884
41.2.3.6 Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 885
XXXII Contents
41.2.3.7 Thromboembolic Events . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 888
41.3 The Use of ERT/HRT in Women
with a Previous Diagnosis of Breast Cancer . . . . 888
41.4 Treatment Alternatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 893
41.4.1 Osteoporosis, Colon Cancer, Genitourinary
Symptoms, Alzheimer’s Disease, Vasomotor
Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 893
41.4.1.1 Osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 893
41.4.1.2 Coronary Artery Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
41.4.1.3 Colon Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
41.4.1.4 Genitourinary Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
41.4.1.5 Alzheimer’s Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
41.4.1.6 Vasomotor Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
41.5 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 896
42 Male Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
42.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
42.2 Incidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
42.3 Risk Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
42.3.1 Hormonal Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
42.3.2 Testicular Abnormalities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
42.3.3 Benign Breast Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
42.3.4 Liver Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
42.3.5 Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
42.3.6 Environmental Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
42.3.7 Other Risk Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
42.4 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
42.4.1 BRCA1 and BRCA2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
42.4.2 Other Alterations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
42.5 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
42.5.1 Clinical Presentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
42.5.2 Mammographic Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
42.5.3 Prognostic Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
42.5.3.1 Node Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
42.5.3.2 Tumor Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
42.5.3.3 Grade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
42.5.3.4 Hormone Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
42.5.3.5 Age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
42.5.4 Pathology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
42.6 Treatment of Localized Disease . . . . . . . . . . . . . . . 909
42.6.1 Local Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 910
42.6.2 Adjuvant Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 910
42.6.3 Adjuvant Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 910
Contents XXXIII
42.6.4 Adjuvant Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 911
42.7 Metastatic Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 911
42.7.1 Hormonal Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
42.7.2 Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
42.8 Immunohistochemical Differences
Between Male and Female BC . . . . . . . . . . . . . . . . 913
42.8.1 HER-2 expression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913
42.8.2 Cell-Cycle Regulatory Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . 914
4.8.3 Androgen-Regulated Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . 914
42.8.4 Other Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
42.9 Comparison of Outcome Between Male
and Female BC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 916
42.9.1 Is there a difference in prognosis? . . . . . . . . . . . . . 916
42.9.2 Potential Explanations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 917
42.10 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
43 Patients’ Preferences:
What Makes Treatments Worthwhile? . . . . . . 925
43.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925
43.2 Clinical Decision Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925
43.2.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925
43.2.2 What are Preferences? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926
43.2.3 How are Preferences Measured? . . . . . . . . . . . . . . . 926
43.2.4 Describing Treatments and Outcomes . . . . . . . . . 927
43.2.5 Attitudes to Timing, Risks, Gains, and Losses . . 928
43.2.6 Defining Commonplaces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 928
43.3 Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 929
43.3.1 Early Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
43.3.1.1 Benefits and Harms of Adjuvant Chemotherapy 930
43.3.1.2 Preferences for Adjuvant Chemotherapy . . . . . . . 931
43.3.1.3 Benefits, Harms and Preferences for Adjuvant
Endocrine Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
43.3.1.4 Preferences for Adjuvant Radiation Therapy . . . . 934
43.3.1.5 Preferences for Sentinel-Node Biopsy . . . . . . . . . . 934
43.3.1.6 Preferences for Breast Surgery . . . . . . . . . . . . . . . . 935
43.3.2 Advanced Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935
43.3.2.1 Benefits and Harms of Palliative Chemotherapy 935
43.3.2.2 Preferences for Palliative Chemotherapy . . . . . . . 936
43.4 Predictors of Preferences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 936
43.5 Rationality of Preferences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937
43.6 Incorporating Preferences in Clinical Practice . . 938
43.7 Implications for Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939
43.8 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 940
XXXIV Contents
44 Breast Cancer: the Impact
of Depression and its Treatment . . . . . . . . . . . 945
44.1 Prevalence of Depression in Breast Cancer . . . . . 945
44.2 Depressive Symptomatology in the Woman
with Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 945
44.3 Alterations of Mood and HypothalamicPituitary-Gonadal Axis Function in Women
with Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 948
44.4 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis
Hyperactivity in Patients with Major Depression 949
44.5 Depression, Immune Function, and Cancer . . . . 952
44.6 Psychopharmacologic Treatment of Depression
in Women with Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 954
44.7 Psychosocial Treatment of Depression
in Women with Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 962
44.8 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 963
45 Molecular Profiling in Breast Cancer . . . . . . . 977
45.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977
45.2 Individual (Single) Prognostic and Predictive
Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 980
45.2.1 ER/PR Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 980
45.2.2 HER2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981
45.2.3 Urokinase-type Plasminogen Activator/
Plasminogen Activator Inhibitor Type I . . . . . . . . 983
45.2.4 Cyclin E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984
45.2.5 Other Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
45.3 Gene-Expression Profiling Techniques . . . . . . . . . 985
45.3.1 DNA Microarrays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
45.3.2 Multigene RT-PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987
45.4 Molecular Profiling Data in Breast Cancer . . . . . 988
45.4.1 Molecular Profiling as a Classification Tool . . . . . 988
45.4.2 Molecular Profiling as a Prognostic Tool . . . . . . . 990
45.4.3 Molecular Profiling as a Predictive Tool:
Neoadjuvant Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
45.5 Limitations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 997
45.6 Future Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 999
45.7 Closing Remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1002
Contents XXXV
46 Clinical Trials in the Era of Treatment
Tailoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007
46.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007
46.2 Factors Influencing Treatment Tailoring
for Breast Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007
46.3 Models of Clinical Trials Based on the Concept
of Tailored Investigations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
46.3.1 Subgroup of Patients with Specific Clinical
Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
46.3.2 Subgroup of Patients with Predictive
or Prognostic Biological Indicators . . . . . . . . . . . 1009
46.2.2.1 Trial Design to Validate a Predictive Biological
Indicator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1010
46.3.2.2 Trial Design to Validate a Prognostic Biological
Indicator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1012
46.3.3 Targeted Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015
46.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1017
Subject Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1021

Includes bibliographical references and index.